Император хотел, чтобы юноша посвятил себя государственной деятельности, но Григорий, едва достигнув 20 лет, удалился на Святую Гору Афон в 1316 году (по другим сведениям, в 1318) и поступил послушником в монастырь Ватопед, где под руководством старца, преподобного Никодима Ватопедского (память II июля), принял постриг и начал путь подвижничества. Через год ему явился в видении святой евангелист Иоанн Богослов и обещал свое духовное покровительство. Мать Григория вместе с его сестрами также приняла монашество.

После преставления старца Никодима инок Григорий проходил 8 лет свой молитвенный подвиг под руководством старца Никифора, а после кончины последнего перешел в Лавру преподобного Афанасия. Здесь он прислуживал за трапезой, а затем стал церковным певцом. Но через три года (1321), стремясь к более высоким ступеням духовного совершенства, он поселился в небольшой отшельнической обители Глоссии. Настоятель этой обители стал учить юношу сосредоточенной духовной молитве - умному деланию, которое постепенно разрабатывалось и усваивалось монахами, начиная с великих пустынников IV века, Евагрия Понтийского и преподобного Макария Египетского (память 19 января). После того, как в XI веке в трудах Симеона Нового Богослова (память12 марта) подробное освещение получили внешние молитвенные приемы умного делания, оно было усвоено афонскими подвижниками.

Опытное применение умного делания, требующее уединения и безмолвия, получило название исихазма (от греч. "покой", "молчание"), а сами практикующие его стали называться исихастами. За время пребывания в Глоссии будущий святитель полностью проникся духом исихазма и принял его для себя как основу жизни. В 1326 году из-за угрозы нападения турок вместе с братией он перебрался в Солунь (Фессалоники), где тогда же был рукоположен в сан священника.

Свои обязанности пресвитера святой Григорий сочетал с жизнью отшельника: пять дней недели проводил в безмолвии и молитве, и только в субботу и воскресенье пастырь выходил к народу - совершал богослужение и произносил проповеди. Его поучения часто вызывали у предстоящих в храме умиление и слезы. Однако полная отрешенность от общественной жизни святителю была несвойственна. Иногда он посещал богословские собрания городской образованной молодежи во главе с будущим Патриархом Исидором. Возвращаясь как-то из Константинополя, он обнаружил близ Солуни местечко Верии, удобное для уединенной жизни. Вскоре он собрал здесь небольшую общину монахов-отшельников и руководил ею в течение 5 лет. В 1331 году святитель удалился на Афон и уединился в скиту святого Саввы, близ Лавры преподобного Афанасия. В 1333 году он был назначен игуменом Есфигменского монастыря в северной части Святой Горы. В 1336 году святитель вернулся в скит святого Саввы, где занялся богословскими трудами, которых не оставлял уже до конца жизни.

А между тем в 30-е годы XIV века в жизни Восточной Церкви назревали события, поставившие святителя Григория в ряд наиболее значительных вселенских апологетов Православия и принесшие ему известность учителя исихазма.

Около 1330 года в Константинополь из Калабрии приехал ученый монах Варлаам. Автор трактатов по логике и астрономии, умелый и остроумный оратор, он получил кафедру в столичном университете и стал толковать сочинения Дионисия Ареопагита (память 3 октября), апофатическое богословие которого было признано в равной мере и Восточной и Западной Церквами. Вскоре Варлаам поехал на Афон, познакомился там с укладом духовной жизни исихастов и, на основании догмата о непостижимости существа Божия, объявил умное делание еретическим заблуждением. Путешествуя с Афона в Солунь, оттуда в Константинополь и затем снова в Солунь, Варлаам вступал в споры с монахами и пытался доказать тварность Фаворского света; при этом он не стеснялся поднимать на смех рассказы иноков о молитвенных приемах и о духовных озарениях.

Святитель Григорий, по просьбе афонских монахов, обратился сначала с устными увещаниями. Но, видя безуспешность подобных попыток, он письменно изложил свои богословские доводы. Так появились "Триады в защиту святых исихастов" (1338). К 1340 году афонские подвижники с участием святителя составили общий ответ на нападки Варлаама - так называемый "Святогорский томос". На Константинопольском Соборе 1341 года в храме Святой Софии произошел спор святителя Григория Паламы с Варлаамом, сосредоточившийся на природе Фаворского света. 27 мая 1341 года Собор принял положения святителя Григория Паламы о том, что Бог, недоступный в Своей Сущности, являет Себя в энергиях, которые обращены к миру и доступны восприятию, как Фаворский свет, но являются не чувственными и не сотворенными. Учение Варлаама было осуждено как ересь, а сам он, преданный анафеме, удалился в Калабрию.

Но споры между паламитами и варлаамитами были далеко не закончены. К числу вторых принадлежали ученик Варлаама, болгарский монах Акиндин и Патриарх Иоанн XIV Калека (1341-1347); к ним склонялся и Андроник III Палеолог (1328- 1341). Акиндин выступил с рядом трактатов, в которых объявлял святителя Григория и афонских монахов виновниками церковных смут. Святитель написал подробное опровержение домыслов Акиндина. Тогда Патриарх отлучил святителя от Церкви (1344) и подверг темничному заключению, которое продолжалось три года. В 1347 году, когда Иоанна XIV на патриаршем престоле сменил Исидор (1347-1349), святитель Григорий Палама был освобожден и возведен в сан архиепископа Солунского. В 1351 году Влахернский Собор торжественно засвидетельствовал православность его учения. Но солуняне приняли святителя Григория не сразу, он вынужден был жить в разных местах. В одну из его поездок в Константинополь византийская галера попала в руки турок. Святителя Григория в течение года продавали в различных городах как пленника, но и тогда он неутомимо продолжал проповедь христианской веры.

Лишь за три года до кончины вернулся он в Солунь. Накануне его преставления ему явился в видении святитель Иоанн Златоуст. Со словами "В горняя! В горняя!" святитель Григорий Палама мирно преставился к Богу 14 ноября 1359 года. В 1368 году он был канонизован на Константинопольском Соборе при Патриархе Филофее (1304-1355, 1362-1376), который написал житие и службу святителю.